Історики-антропологи встановили, що протягом більшої частини людської історії середня тривалість життя людей була дуже невеликою – приблизно 30-35 років. І лише порівняно недавно, починаючи з XVII - XVIII століть, середня тривалість життя стала рости, і в розвинених країнах цей процес продовжується й сьогодні. В основному, це пов'язують із зростанням добробуту, поліпшенням якості життя, розвитком медицини. Так, наприклад, відкриття антибіотиків дозволило різко скоротити смертність від інфекційних хвороб. А дитяча смертність, знову-таки в розвинених країнах, вже сьогодні, практично зведена до нуля. Сучасна біологія дуже велику увагу надає проблемі старіння, і з кожним роком з'являються нові факти, що дозволяють глибше зрозуміти механізми цього процесу. Механізми старіння достатньо складні і різноманітні. Принаймні, сьогодні існує декілька альтернативних теорій, які, можливо, частково суперечать одна одній, а частково - доповнюють. Деякі фахівці вважають, що старіння людського організму відбувається приблизно так само, як старіння та знос техніки, наприклад, автомобіля. Тобто, це – неминучий процес зносу тих частин, з яких складається наш організм. Інші учені вважають, що старіння пов'язане з накопиченням в популяціях певних мутацій, які виявляються тільки в зрілому віці і не відбраковуються природним відбором. Це відбувається тому, що шкода від цих мутацій виявляється тільки після того, як людина вже вийшла з репродуктивної фази, вже не народжує дітей, тому відбір вже не діє на ті мутації, які в цьому віці виявляються. Є і така точка зору, що багато мутацій, які виявляються в зрілому віці, можуть давати якийсь позитивний ефект в молодості, тобто якісь генетичні особливості можуть підвищувати репродуктивний успіх молодих людей, але за це доводиться розплачуватися потім. І, нарешті, є точка зору, що старіння пов'язане з якоюсь цілеспрямованою програмою самознищення. Популяції може бути невигідно, щоб особистості, які не беруть участь в розмноженні, продовжували жити, займати місце, споживати ресурси. І в організмі працює спеціальна програма, яка його фактично вбиває. Достовірно відомо, що у кліток така програма є. Член-кореспондент Російської академії наук, Борис Федорович Ванюшин наводив приклад деяких лососевих риб, які вмирають після першого нересту і неначебто це у них генетично запрограмовано. Про останні досягнення у вивченні старіння розповів на Радіо Свобода провідний науковий співробітник Інституту біохімічної фізики Російської академії наук Алєксєй Матвєєвіч Оловніков. Свою розповідь Олєксєй Оловніков почав з визначення «старіння» Що таке старіння Перш за все, давайте домовимося, що ж таке старіння. Старіння, як я розумію, це залежне від віку зниження резистентності - опірності, стійкості організму до збурюючих дій. Наприклад, коли ви захворіли грипом, у вас теж знизилася резистентність, але ви видужали, і ступінь опірності відновився. А після того, як організм досягає розквіту, опірність з роками стає все слабкіше, слабкіше. Різні системи організму слабіють в різному темпі, але, проте, до всіх них відноситься це визначення. Про старіння говорять, що це природний процес. Безумовно. Але хвороба це або не хвороба? Серед геронтологів із цього приводу є суперечки. Я упевнений, що старіння – це особлива форма хвороби. Це – хронічна універсальна хвороба кількісних ознак. Насправді, стара людина відрізняється від молодої за дуже багатьма кількісними показниками і дуже мало за якісними. Хіба що, сивина, якої немає у молодих людей, але, загалом, вона так само ходить, бігає, але з меншою швидкістю і так далі. Чи має старіння організму і старіння неживих пристроїв щось загальне, чи підкоряються вони якомусь єдиному механізму? Моя відповідь – у жодному випадку. Є два класи пояснень старіння в літературі. Це випадковість, це якісь випадкові пошкодження. І другий варіант – старіння підкоряється якійсь біологічній програмі. Я відразу скажу, що я прихильник другої точки зору. Але немає програми старіння, а є програма тривалості життя. Людина живе, грубо кажучи, сто років, а миша живе близько двох років. Є види, які живуть дуже довго. Кіт, наприклад, живе довше за нас з вами. Деякі кити живуть два з половиною століття, довго живуть черепахи і ворони. Але справа ще і у тому, що черепаха холоднокровна, а кінь, кит і ми з вами теплокровні. Дуже довго живуть птахи. Якщо ми візьмемо, наприклад, тварин зразково одного розміру - горобця і мишу, то виявляється, що горобець живе багато довше, ніж миша. Хоча, неначебто, з якої статі? Це дотепер значною мірою загадка. Стохастичні теорії старіння Якщо говорити про те, які зараз взагалі існують теорії старіння, то працездатних серед них зовсім небагато. З тих теорій, які можна віднести до стохастичних або вірогідних, це - вільно-радикальна теорія. Тут маються на увазі хімічні вільні радикали. Вони необхідні для біохімічних процесів в організмі і утворюються в мітохондріях - в енергетичній фабриці клітин. Але якщо вільний радикал випадково покидає те місце, де він потрібен, то він може пошкодити і ДНК, і РНК, і білки, і ліпіди, і такий радикал може бути дуже небезпечним для клітини, тому що це дуже агресивна, хімічно-активна молекула. Окрім вільно-радикальної до теорій вірогідності можна віднести ідею, так званих, «перехресних зшивань». Це процес, за яким молекули, буцім то, зшиваються, і виникає помилка, а надалі такі помилки можуть накопичуватися. Крім того, є мутаційна теорія. Якщо виникають якісь випадкові помилки в генетичному коді, в послідовності нуклеотидів ДНК, то буде побудований неправильно працюючий білок, і це, звичайно, теж погано для клітини. Однак все це випадковість. Організми, які не старіють Я вважаю, що цього мало. Не випадкові процеси є першопричиною старіння. Вільно-радикальний механізм та інші згадані мною процеси не є рушійною силою процесу старіння, який універсальний. У бегонії, яка розмножується вегетативно, так само виробляються вільні радикали, як у всіх інших організмах, а, проте, вона не старіє. І через десять років, і через сто років, і через тисячу років бегонія буде тією ж самою. Вона не старіє. Тільки не треба плутати відсутність старіння з вічним життям. Якщо ми візьмемо нестаріючу тварину, це не означає, що вона невразлива до цеглини, що впала, або з нею нічого не трапиться, якщо ми кинемо її на сковорідку. Я не знаю, наскільки це правда, але говорять, що самка камбали не старіє взагалі, а самець старіє. Принаймні, це написано в книзі чудового американського біолога Хейфліка (Leonard Hayflick). Є асцідії (Ascidiae), про яких теж пишуть, що вони не старіють. Це такі безхребетні тварини. Або гідра фуська, яка живе в наших ставках. Поки температура води 20 градусів вона розмножується, розмножується брунькуванням, росте, але, проте, вона не старіє. А коли восени знижується температура до 10 градусів, вона переходить негайно до статевого розмноження і припиняє своє існування. Межа Хейфліка У 1961 році Леонард Хейфлік знайшов чудовий ефект. Він експериментально показав, що соматичні (тілесні) клітини можуть ділитися тільки обмежене число разів. У клітинах є свого роду молекулярний бухгалтер, який рахує, скільки зроблено розподілів і не дає зробити більше певної кількості. Хейфлік показав, що фібробласти клітин шкіри діляться приблизно 50 плюс-мінус 10 розподілів, після чого зупиняються. До речі, як це робиться: ви засіваєте суспензії, наприклад, клітин шкіри, просто в чашку або, точніше, в культеральний флакон, щоб усе було стерильне. Коли все заростає, тобто утворюється популяція, беремо і знімаємо весь цей, так званий, моношар. Його розділяємо, знов суспендіруємо і виливаємо половину вмісту в чистий флакон. А другу половину заморожуємо. Коли знову заростає весь флакон - це означає, що популяція подвоїлася. І цей процес ми повторюємо і повторюємо. Експериментальним шляхом було визначено, що подвоєння відбувається тільки близько 50 разів. Тоді і стало ясно, що в клітинах є молекулярний бухгалтер, який контролює число розподілів. Хейфлік з'ясував навіть таку несподівану властивість кліток: він заморожував в рідкому азоті суспензію кліток, яка пройшла тільки 20 подвоєнь, і тримав в рідкому азоті хвилину або рік - це неважливо, тому що біологічні процеси при таких низьких температурах не йдуть. Виявилося, що клітини пам'ятають, що вони можуть зробити ще тільки 30 подвоєнь. Чому це відбувається? І раптом я зрозумів це, прийшовши в метро і почувши шум потягу, що наближається. Я зрозумів, що насправді все пов'язано з ферментом, який знімає копії з ДНК, щоб зробити нову. Уявимо собі, що потяг це - полімераза, яка повзе по рейках - ДНК. І цей потяг копіює те, що під ним, тобто робить ще один екземпляр рейок, проїжджаючи по них. Якщо та частина цього потягу (або полімерази), яка повзе по рейках (або ДНК), якщо вона знаходиться не на самому краю цієї молекули, а десь, скажімо, посередині і уповзає вдалину, то весь відрізок між краєм молекули і положенням ферменту опиниться в мертвій зоні. Це відрізок не буде відтворений в новому екземплярі ДНК. І репліка, тобто копія ДНК здається укороченою. Це перше, як би міг працювати молекулярний бухгалтер. І друга причина така: ДНК завжди робиться таким чином: спочатку синтезується РНК, а вже потім ДНК. Ця РНК потім віддаляється і залишається тільки чиста молекула ДНК, і репліка виявляється укороченою не тільки на мертву зону, про яку ми говорили, але і на довжину РНК. Я декілька років після цього роздумував над тим, про що зараз розповів, і трохи не спізнився, між іншим. Я опублікував роботу в 1971 році, а через рік після моєї публікації до того ж, додумався Уотсон - той самий, що разом з Криком відкрив подвійну спіраль. Чому життя не припиняється Основне заперечення було таким: геном стабільний, а ти говориш про те, що він коротшає. До чого це приведе? Тоді весь геном з нескінченним числом розподілів повинен коротшати і тоді все живе давно повинне зникнути. Чому життя не припиняється, якщо це все вірно? Якщо ДНК на своїх кінцях повинна коротшати в дочірніх клітках все більше і більше, то це означає, що поступово весь геном наш коротшатиме до нуля, життя припиниться. Природа повинна була винайти якийсь фермент, який компенсує ось це укорочення. Всі звичні ДНК полімерази повинні вести при своїй реплікації до зменшення репліки, тобто копія звичайно коротша, ніж матриця, але щось повинне протиборствувати цьому. Повинен бути особливий компенсуючий фермент, особлива компенсуюча ДНК полімераза - потяг зі зворотним ходом. Виявилося, що ця особлива форма компенсуючої ДНК полімерази є в статевих клітках. Природа її створила для статевих клітин, а в соматичних, тобто в тілесних, звичних клітинах вона відключена. Ген є, компенсуюча полімераза не працює. Тому звичайні клітки старіють, тому для них є ліміт Хейфліка. А в статевих клітинах вона працює, вона активна і весь час вона компенсує зрушення – відкочує потяг на вихідну позицію. Тому ДНК в статевих клітинах завжди та ж, вона не коротшає. Цю компенсуючу полімеразу знайшли багато років опісля і назвали її теломераза. Вона може подовжувати теломери. (Теломер – це кінець хромосоми. «Телос» – кінець, «мер» – частина, кінцева частина хромосоми.) Теломеразу відкрили в Америці Грейдер і Блекберн, два дослідники, в 1980-х роках. Але вони працювали з теломеразою, яку знайшли у інфузорії, тобто у одноклітинних, які розмножуються розподілом. В інфузорій дуже багато хромосом і багато, отже, кінців, їм потрібно багато компенсуючого ферменту. Старіння - це розплата за спеціалізацію клітин. Повернемося до старіння. Якщо це все так, то можна пояснити і одну особливість у бактерій. Багато вірусів, не все, але багато хто має кільцеву форму ДНК. Бактерії всі мають кільцеву форму. Навіщо? Щоб розмножуватися нескінченно. У кільця, як усім відомо, немає кінця. Саме тому, не вдаючись до допомоги теломерази, яка б компенсувала зрушення, а просто, позбавивши ДНК кінців, бактерії розв'язали проблему кільцевої реплікації. Тому бактерії не старіють. (Тут Олександр Марков звернув увагу на такий важливий момент: «Насправді, оскільки бактерії з'явилися раніше, ніж форми життя з лінійними хромосомами, то можна сказати, що це була початкова властивість живих клітин мати саме кільцеву ДНК. Коли з'явилися складніші організми, у них хромосоми стали лінійними, і виникла система, що обмежує кількість клітинних розподілів»). Я вважаю, що клітинне старіння, якщо сказати в одній фразі - це розплата за диференціювання кліток у багатоклітинних організмів, за те, що клітка спеціалізується. Поки я говорив про те, що клітини вмирають, а про саме старіння нічого. Якщо ми візьмемо стару клітину і порівняємо її з молодою, то у неї повинні бути теломери, тобто кінці хромосом укорочені і, більш того, якщо ми в динаміці дивитимемося, то клітина, що пройшла 20 подвоєнь, має укорочені теломери, 30 - ще більш укорочені, а 40 - ще більш укорочені. Так воно все і вийшло. Підтвердження гіпотези і продовження дослідження У 1998 році на Заході виник справжній бум - і на телебаченні, і в газетах, і навіть до нас трошки докотилося - коли американські учені зробили чудове дослідження. Дві лабораторії з розривом в місяць опублікували повідомлення, в якому йшлося про те, що вони ввели теломеразу в клітини, і клітини стали безсмертними. Причому клітини залишилися нормальними - не перетворилися на ракові. У переважній більшості випадків в ракових клітках висока активність теломерази. Але в раковій клітині відбуваються мутації, які примушують клітину весь час ділитися, не звертаючи уваги на сигнали сусідів. Саме тому клітини не зупиняються у своїх розподілах. Коли нормальна клітина бачить сусіда, наступає так званий ефект клітинного гальмування. Це те, що відсутнє в клітині злоякісної пухлини. Я тоді подумав, що зв'язок теломер зі старінням підтверджений. Але, насправді, як я думаю сьогодні, причина інша. Сьогодні я вважаю, що, не дивлячись на всі прогнози теломерної гіпотези, що підтвердилися, вона не пояснює, чому ж все-таки організм старіє. Вона не пояснює, яким чином клітина розуміє, що вона зробила багато розподілів. Для того, щоб пояснити це, я вважаю, теломери не годяться. Сьогодні я вважаю саме так. Я сьогодні думаю, що насправді укорочення теломер є лише невинний свідок якогось абсолютно іншого процесу. Ви запитаєте - якого? Процесу укорочення редумер. І це якась нова суть, яка вимагає детального пояснення. Про це ми ще неодмінно поговоримо.
